Como as vacinas contra a Covid-19 agem no sistema imunológico? Pesquisa da USP responde

As vacinas contra a Covid-19 foram essenciais para barrar a disseminação do sars-cov-2 durante a pandemia. Estudos apontam que, em apenas um ano após o início da vacinação, mais de 14 milhões de mortes foram prevenidas. Para entender o impacto das imunizações em humanos, um grupo de pesquisadores da USP, em colaboração com outras instituições nacionais e internacionais, desenvolveram o Atlas de Vacinação contra a Covid-19.

Por meio da análise do transcriptoma – uma técnica que permite examinar a quantidade e as sequências de RNA, indicando quais genes estão ativados ou desativados – de 245 pacientes, pertencentes a cinco estudos de longa duração diferentes, foi mostrado que regimes vacinais heterólogos, ou seja, com vacinas de distintos fabricantes, induzem maior diversificação imunológica quando comparados a regimes homólogos. 

O estudo demonstrou que um esquema de vacinação completo limitou, de forma acentuada, a mudança das respostas imunes durante a infecção pelo sars-cov-2, restringindo a progressão da doença. Além disso, foram identificados marcadores imunológicos específicos para cada estratégia de vacinação, para os diversos tipos de vacinas e diferentes condições de infecção. 

Os resultados foram publicados no artigo Covid-19 vaccination atlas using an integrative systems vaccinology approach, na revista científica NPJ Vaccines, do grupo Nature. 

Wasim Syed, do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP e primeiro autor do artigo, disse ao Jornal da USP que a criação do atlas pode servir como um guia de comparação para novos imunizantes contra a doença. “Se uma vacina em desenvolvimento for para teste clínico, será que ela está tendo a mesma assinatura de expressão gênica das que já foram aprovadas para uso, e, assim, pode ter uma eficácia semelhante?”, diz.

Análise das vacinas

Foram analisadas informações de RNA-seq de 562 amostras de sangue periférico de 245 pacientes disponíveis em bancos de dados. Os participantes haviam sido vacinados com um ou mais de um dos quatro tipos diferentes de vacinas, em regime homólogo e heterólogo, com uma, duas ou três doses. Havia, também, pacientes infectados com vacinação prévia ou sem imunização. Os imunizantes analisados foram: Covilo, Zifivax, Vaxzevria ou Covishield, Spikevax e Comirnaty. A maioria dos participantes era do sexo feminino, com idade média de 35 anos.

Os cientistas fizeram várias investigações, entre elas a análise de expressão gênica diferencial, que identifica os genes que mais se diferenciam estatisticamente do tempo pré-vacinação ou de indivíduos saudáveis, no caso das infecções. Os genes, chamados DEGs (differential expressed genes) ajudam a entender como essas condições são reguladas e como suas alterações podem influenciar processos biológicos. Os resultados mostraram que cada tipo de regime de vacinação – além da infecção – possuem assinaturas imunológicas distintas. 

A infecção modificou significativamente as contagens de DEGs em indivíduos vacinados e não vacinados, com os pacientes hospitalizados apresentando as alterações mais pronunciadas. Pacientes vacinados com duas doses de uma determinada vacina, por exemplo, apresentaram níveis totais de DEG mais elevados após a infecção em comparação com os controles não vacinados, impulsionados por mais de 200 genes com atividade aumentada. Já os pacientes reinfectados, no entanto, apresentaram menos DEGs aumentadas.

No acompanhamento de pacientes hospitalizados, as contagens de DEGs atingiram o pico no 10º dia após a admissão em pacientes parcialmente vacinados, mas diminuíram posteriormente, coincidindo com a idade avançada (71-90 anos) — um fator de risco conhecido para desfechos graves.

Uma maior representação de genes relacionados ao sistema imunológico foi observada no grupo de vacinados quando comparados ao grupo infectado. Especificamente, genes associados à inflamação, ao sistema do complemento (uma cascata de enzimas que ajuda na defesa contra a infecção, à função dos neutrófilos, às vias de respostas antivirais e às vias de interferon (proteína produzida pelos leucócitos), que exibem ativação prolongada durante a infecção. Por outro lado, a vacinação desencadeia a ativação de quimiocinas (proteínas que direcionam células do sistema imune) e genes relacionados ao sistema imune adaptativo.

As vacinas de mRNA exibiram diferenças específicas de plataforma. A Cominarty induziu picos transitórios de DEGs após a segunda dose, enquanto a Spikevax apresentou respostas mais fortes após a terceira dose. Regimes heterólogos, particularmente com Covishield/Vaxzevria, seguido de reforço com Comirnaty, diversificaram as assinaturas imunológicas, superando potencialmente as limitações da imunidade específica do vetor observadas com doses repetidas de vacinas de vetores virais.

Já um regime de vacinação incompleto foi associado à infecção, sugerindo uma proteção limitada da vacinação administrada imediatamente antes da infecção. Em 488 pacientes infectados sem vacinação prévia ou com vacinação incompleta, os genes relacionados a células e processos imunes inatos foram altamente ativados e persistiram por vários dias. 

“Sabemos agora como as vacinas funcionam, inclusive em nível gênico. Isso vale para aquelas pessoas que hesitam em se vacinar por não saberem o que estão tomando”, diz Wasim Syev.

Covid-19

Syed, que também é integrante da União Pró-Vacina do Instituto de Estudos Avançados da USP – Polo Ribeirão Preto (IEA-RP) disse ao Jornal da USP que a ideia de produzir um atlas de vacinação contra a Covid-19 veio após a finalização de outro trabalho semelhante, que avaliou 13 vacinas contra diferentes doenças. Esse tipo de abordagem é conhecida como vacinologia de sistemas, que combina a vacinologia tradicional com tecnologias ômicas e modelagem computacional para compreender melhor a resposta do sistema imunológico a vacinas. O artigo sobre o estudo pode ser lido aqui.